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魏连年征战，然后把被征服的柔然、高车等部落南迁到魏的边塞，再向他们征收繁重的畜产贡献，又驱逼他们为魏作战，且大都做马前卒，又远迁诸种族人口五千余家去接近柔然，让他们放牧以诱引柔然来抄掠，加之每每远征，士卒多死，官府却不许死者家属丧，这都激起了北方人的强烈反抗。
此前，魏民间纷纷传言：“灭魏者吴。”
元嘉二十二年九月，二十九岁的卢水胡人盖吴在杏城（在今陕西黄陵西南）聚众造反，其他种落久不堪魏人**，纷纷举兵响应，队伍很快展到了十万人。十月，拓跋焘派遣将领元纥去征讨，元纥被盖吴杀死，盖吴的势力更盛。拓跋焘原先以为盖吴不过是一介蟊贼，不以为意，得知元纥被杀，才急令高平（在今宁夏固原）的敕勒族骑兵急赴长安，后又增兵进驻渭水北岸。
盖吴派其部将白广平西攻新平（在今陕西彬县），安定诸胡人举兵响应，并杀死魏汧城（今陕西千阳）守将；盖吴自率大众进攻李闰堡（在今陕西大荔北），再分兵进攻临晋（即今大荔）以东。魏的将领章直迎战，盖吴兵败，赴黄河溺死者达万余人。盖吴再次西进长安，魏将叔孙纥迎战于渭水北，盖吴兵又败，死伤万余人。
被迁居河东的蜀人薛永宗听说盖吴起兵，因久怀被**的怨恨，也聚集被迁的三千蜀人盗取官马数千匹，进入汾水流域，西通盖吴，并接受盖吴所授予的将军名号，屡屡攻破魏人诸县。
魏秦州刺史周鹿观率军征讨，但无功而返。拓跋焘又派遣殿中尚书拓跋处真率两万骑兵讨薛永宗，殿中尚书乙拔率三万骑兵讨盖吴，西平公寇提率一万骑兵讨白广平，同时诏令切断盖吴与薛永宗的来往之路。但盖吴的力量仍在壮大，他自称天台王，署置百官。
元嘉二十二年冬，既是因形势越不利，也是因生性喜爱征讨，拓跋焘亲率大军西征。他远眺薛永宗的营垒，然后包围了它；薛永宗不知虚实，出战，结果大败，随后与家人尽投水而死。其宗人薛安都先已占据弘农（在今河南灵宝），见形势不利，就弃了城南奔刘宋。
拓跋焘渡过黄河，前锋报告说盖吴在渭北；拓跋焘到达洛水桥，盖吴已连夜撤退。拓跋焘问计于崔浩，崔浩建议先破盖吴老巢然后再追击盖吴不迟，拓跋焘不听，再渡水至渭南，向长安进。盖吴的武装得知魏军大规模到达，全部分散潜入北山中。拓跋焘无所获，悔不听崔浩计。
拓跋焘一向器重名僧寇谦之，信奉其学说，但崔浩不好佛法，常对拓跋焘说佛教虚诞，是世之费害，应予以诛灭。
到长安后，拓跋焘进入一佛寺，御马官牵马入寺放牧——长安沙门往往在寺内种植庄稼。沙门殷勤，在拓跋焘离开寺后留御马官喝酒；御马官在寺内溜达时，无意中现沙门起居的便室里有大量弓箭戈矛等兵器，于是禀告拓跋焘。拓跋焘大怒：
“兵器非沙门所用，此必与盖吴通谋！”
拓跋焘令随从官彻查，然后杀了寺内所有沙门。查抄寺内财物时，他们又看见大量酿酒器具以及州郡长官、富人所寄存在寺内的财物，数以万计；还现寺内建有密室，室内布置华丽，原来那是沙门与入寺做佛事的香客富家女私行通奸的地方。
拓跋焘忿恨沙门非法，而随行的崔浩又趁机劝他尽诛天下沙门、毁掉佛像佛经；寇谦之力争，崔浩不听。于是拓跋焘下令先尽诛长安沙门，焚毁经、像，然后敕留台（即太子晃所居平城）宣告四方，令天下依长安法行事，同时下诏：
“昔汉代昏君，信惑邪伪以乱天常，自古九州之中，未尝有此。佛教夸诞大言，不合人情，昏君乱主，无不惑焉。由是政教不行，礼仪大坏，千里萧条，不见人迹。朕欲除伪定真，复圣主之治，自此荡除佛神，灭其踪迹。敢有事佛神及造形像泥人、铜人者，门诛！有非常之人，然后能行非常之事。非朕孰能去此历代之伪物！有司宣告州郡官长，诸有佛图形像及佛经，皆击破焚烧，沙门无少长皆坑杀。”
太子晃一向好佛法，闻之震惊，急谏刑杀沙门之滥，但拓跋焘不听。太子晃就延缓宣诏，以使远近沙门在得知消息后各自为计。这样，许多沙门才得以携带经、像藏匿免难，但魏境内所有塔、庙尽皆摧毁。
离开长安之后，拓跋焘又率军到达盩庢（今陕西周至），诛杀了大批与盖吴通谋的民众；到达陈仓（在今陕西宝鸡）后，又诛杀了曾经参与杀死魏散关氐守将的民众。不久，魏将乙拔等在杏城大破盖吴，盖吴处境艰难。盖吴于是派使者赵绾飞马南奔，向刘宋王庭求援，希望能和刘宋联合起来南北夹击魏人。
但此时刘义隆却未能出兵声援，因为他也遇到了麻烦。